P21 ras 基因及其與鼻咽癌關系的研究進展

[關鍵詞] 基因 鼻咽癌 研究進展

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吳星嬈（綜述） 楊勝剛（審校） 1. p21 ras 基因結構 [1] Ras癌基因是應用腫瘤細胞基因組轉導小鼠成纖維細胞并使其在裸小鼠體內形成瘤灶篩選克隆的癌基因家族之一。此基因定位于人染色體 6p21.l上，基因全長85kb，含3個長度分別為68bp、450bp、1600bp的外顯子，翻譯起始信號位于第二外顯子，其cDNA長約 2.1kb，編碼Mr為21x10 3 、含 495個氨基酸的蛋白，稱為 p21 ras ，是一種核蛋白。在哺乳動物細胞中，ras癌基因家族有三個結構類似的成員，即Ha-ras、Ki-ras和N-ras。三種Ras蛋白質的一級結構的氨基酸末端序列是高度一致的，其區(qū)別主要是羧基末端的20個氨基酸殘基序列。2. p21 ras 的功能 2.1 P21 ras 在細胞信號轉導途徑中起重要作用。P21 ras 定位于細胞膜是其被激活的根本前提；核苷酸交換蛋白（GEFs）促使P21 ras 同GDP分離而轉同GTP結合，形成P21 ras -GTP復合體，從而激活P21 ras ，使細胞內信號轉導系統(tǒng)開放。P21 ras 具有GTP酶活性，可水解GTP為GDP，p21 ras 與GDP結合而失活，使細胞內信號轉導系統(tǒng)處于關閉狀態(tài)。 2.2 P21 ras 基因突變是癌基因激活的一個重要機制。Ras基因點突變后p21 ras 氨基端的甘氨酸被其他氨基酸取代而喪失a螺旋，使p21 ras 的GTP酶活性減弱，水解GTP為GDP作用受抑制，p21 ras 持續(xù)與GTP結合，使細胞無休止地分裂和增殖。還發(fā)現(xiàn)p21 ras 的GTP酶活性受兩類調控蛋白的調控，一類為鳥苷酸釋放蛋白（GNRP），能使p21 ras －GTP復合物釋出GTP；另一類為GTP酶激活蛋白（GAP），后者為Mr120x10 3 胞質蛋白，當其與p21 ras 的氨基端結合后，可升高p21 ras 的GTP酶活性100倍，加強GTP水解為 GDP，使p21 ras －GTP變?yōu)?p21 ras -GDP，節(jié)制細胞分裂信息的傳入。GAP對已發(fā)生點突變的p21 ras 則無此作用，因 ras基因點突變熱點第 12、13和 61位編碼子正是 GAP與p21 ras 的作用點。由于 p21 ras 與GTP穩(wěn)定地結合，使細胞持續(xù)增殖，導致細胞轉化和惡變。 2.3 Ras癌基因參與細胞周期的調節(jié) [2] 。體外實驗證實,H-ras癌基因能破壞細胞染色體的穩(wěn)定性和細胞周期檢驗點的功能。Ras對G1細胞周期素具有抑制作用，抑制細胞進入細胞分裂周期。 2.4 Ras蛋白的突變與激活能使某些類型的細胞發(fā)生惡性轉化。同時，在Ras蛋白作用機制上游的某些蛋白質，也是通過對ras基因表達的作用，使細胞進行惡性轉化的，其機制尚未明確。 2.5 Ras癌基因與細胞程序性死亡的調節(jié)有關。實驗表明，將一種顯性負調節(jié)V-H-RAS突變體（116Y）基因導入到人慢性髓性白血病細胞系K562細胞中進行表達，可以誘導細胞發(fā)生程序性死亡。 3. p21 ras 與腫瘤 研究發(fā)現(xiàn)，腎細胞癌、結腸癌、卵巢癌等都有 P21 ras 基因的表達 [3] 。王翠蓮等 [4] 報道小腸癌的 P21 ras 陽性率為 39.1%，雷訊 [5] 等報道鼻咽癌的P21 ras 陽性率為 45.7%，說明P21 ras 表達異常與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關。但 Land等 [6] 提出Ras癌基因的活化及致癌作用，必須與其他癌基因的協(xié)同作用[1] [2] [3]

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