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信號通路與腫瘤細(xì)胞凋亡關(guān)系的研究進(jìn)展
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"4$%&’()信號通路與腫瘤細(xì)胞凋亡關(guān)系的研究進(jìn)展
黃秀蘭
)"I
綜!述!
"崔國輝
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綜述#周克元
)
審校
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AB&@CD*8%E-,F"G"HB"C84%A8*I"JAKB$7%L8-,I
)P廣東醫(yī)學(xué)院
生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究所"廣東湛江,*+H*#
*P廣東醫(yī)學(xué)院
附屬醫(yī)院兒科研究室"廣東湛江,*+HHM
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7(2$63*$64)3’-258*55)6)"9.2$:’2$6"7(2$63*$6";
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通訊作者%周克元
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基金項(xiàng)目%國家自然科學(xué)基金%37P#H-0I0+)&
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#摘
要$
!"#$%&’(信號通路作為細(xì)胞內(nèi)重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一"通過影響下
游多種效應(yīng)分子的活化狀態(tài)"在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著抑制凋亡!促進(jìn)增殖的關(guān)鍵作用"它與人類多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)$本文綜述了!"#$%&’(信號通路的組成與功能!調(diào)節(jié)以及其抗腫瘤細(xì)胞凋亡作用機(jī)理等方面的研究進(jìn)展"并就其抗細(xì)胞凋亡作用在腫瘤治療中的應(yīng)用作了評述"期待為以!"#$%&’(信號通路中關(guān)鍵分子為靶點(diǎn)的腫瘤治療研究提供參考$
關(guān)鍵詞%!"#$%&’(+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)+細(xì)胞凋亡+腫瘤+靶向治療中圖分類號%K0#L#
文獻(xiàn)標(biāo)識碼%&
文章編號%MHHHJ+-0N(IGG4)G#OH##)JH-
細(xì)胞凋亡是機(jī)體細(xì)胞在正常生理靶點(diǎn)的腫瘤治療研究正在深入&4’$
或病理狀態(tài)下發(fā)生的一種自發(fā)的!程序化的死亡過程"它的發(fā)生受到機(jī)體!"#$%&’()信號通路的組成與
的嚴(yán)密調(diào)控#目前認(rèn)為"細(xì)胞內(nèi)的基因功能
直接控制著細(xì)胞凋亡的發(fā)生和發(fā)展"#%磷酸肌醇激酶(56785679:789(9;
而細(xì)胞外部因素通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)影響這#%’9:=8
些細(xì)胞內(nèi)基因的表達(dá)或其表達(dá)產(chǎn)物的因"
是肌醇與磷脂酰肌醇
活化"從而間接地調(diào)控細(xì)胞凋亡$細(xì)胞(567856=(9;>?9:789(7?"!")的重要激酶"凋亡異常與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有著正常情況下"由其活化而產(chǎn)生的類脂直接的聯(lián)系"包括腫瘤%病毒性疾病及產(chǎn)物有#"+%二磷酸磷脂酰肌醇&!"(#"
多種退行性病變$研究表明"組成性活+)!*’%#",%二磷酸磷脂酰肌醇&!"(#"化的!"#$%&’(信號通路在廣泛的人類,)!*’和#"+",%三磷酸磷脂酰肌醇&!"
腫瘤譜中失調(diào)"如卵巢癌&)’"乳腺癌&)’"(#"+",)!#’#!"(#"+",)!#作為細(xì)胞惡性膠質(zhì)瘤&*’"子宮內(nèi)膜癌’"成神經(jīng)內(nèi)的第二信使"是&’((又名蛋白激酶
管細(xì)胞瘤&+’"鼻咽癌&,’"骨髓增生異常@"!$@)轉(zhuǎn)位于胞膜并被活化所必需
綜合征&-’等$其主要是由于!"$#.&基的#!"#$與&’(組成的!"#$%&’(信號因編碼的!"#$擴(kuò)增和/或其他多種因通路在細(xì)胞的增殖和存活中起著重要素導(dǎo)致的&’(的過度活化&0’"或者是該的作用&A’#
通路某些調(diào)控成分如!123的突變所!"#$是一種可使肌醇環(huán)第三位羥
導(dǎo)致的功能缺失&+’$目前"以!"#$%&’(基磷酸化的磷脂酰肌醇激酶#已發(fā)現(xiàn)信號通路中組成性活化的關(guān)鍵分子為
三種!"#$同工酶"其中研究最廣泛的
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黃秀蘭!等!"#$%&’()信號通路與腫瘤細(xì)胞凋亡關(guān)系的研究進(jìn)展
是能被細(xì)胞表面受體所激活的!型
"*$%!它是由一個(gè)催化亞基和一個(gè)調(diào)
節(jié)亞基組成的異源二聚體"哺乳動物細(xì)胞中!型"*$%的催化亞基又分為
!’和!+兩個(gè)亞型!它們分別從酪
氨酸激酶連接受體和,蛋白連接受體傳遞信號"!’型"*$%是由催化亞單位-../和調(diào)節(jié)亞單位-01所組成的異二聚體蛋白!具有磷脂酰肌醇激酶和絲氨酸&蘇氨酸蛋白激酶的雙重活性""*$%通過兩種方式激活!一種是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體或連接蛋白相互作用!引起二聚體構(gòu)象改變而被激活#另一種是通過234和-../直接結(jié)合導(dǎo)致"*$%的活化$5%""*$%激活的結(jié)果是在質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使"*"$!"*"$與細(xì)胞內(nèi)含有"6結(jié)構(gòu)域的信號蛋白’()和"7%.&-894-89:;94:):
(:;34=&.’結(jié)合!’()轉(zhuǎn)位于細(xì)胞膜并
獲得催化活性!催化自身的>=?@AB和
C8?B1D磷酸化!"7%@能催化’()蛋
白的C8?$D0磷酸化!’()還可能通過
"7%A&如整合素連接激酶*E%’對其>=?BF$的磷酸化導(dǎo)致’()的完全活
化$@D!@@%"
’()是分子量約為1F(G的絲H蘇
氨酸蛋白激酶!哺乳動物中的’()是病毒原癌基因I&’()的同源物"’()家族的成員有’()@(’()A(’()$三個(gè)亞型!又分別稱為"%+"("%+#("%+$">3J=等$@A%利用亞型特異的反義寡核苷酸探針策略對’()及其三個(gè)亞型的功能進(jìn)行研究!發(fā)現(xiàn)三個(gè)’()亞型均參與下游底物的活化!其中以’()A的作用為主"
’()的三個(gè)亞型在氨基酸序列上有0DK以上的同源性!而且它們在結(jié)構(gòu)方
面很相似!均有三個(gè)不同的功能區(qū)域的共同結(jié)構(gòu)特征"一是氨基末端的"6區(qū)域!包括約.//個(gè)氨基酸序列和類似于其他信號分子的L磷酸肌醇結(jié)合區(qū)域!它能調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)&蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)&脂質(zhì)的相互作用#二是重要的激酶區(qū)位于’()分子的中央?yún)^(qū)!與"%’(
"%M有高度的相似性!該區(qū)域的$/0
位點(diǎn)還包含有’()部分活化所必需的蘇氨酸#三是羧基末端的調(diào)節(jié)區(qū)!約有
B/個(gè)氨基酸系列!其中包含有疏水基
序N&O&O&NHP&>HC&PHN&O是任意氨基
酸’!是蛋白激酶的一個(gè)特征!該區(qū)域中絲H蘇氨酸殘基的磷酸化是’()完全活化所必需的""*L%激活的’()可以通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白+3
RCS2("3?&T("U.等!而介導(dǎo)胰島素(
多種生長因子等誘發(fā)的細(xì)胞生長!經(jīng)多種途徑促進(jìn)細(xì)胞存活!是重要的抗凋亡調(diào)節(jié)因子$..%"
!"#$%&’()信號通路的調(diào)節(jié)
"*$%&’()信號通路是受多因素調(diào)
節(jié)的!其負(fù)反饋主要由類脂磷酸酶
"CVQ&-894-83)34=3;6*"U
&>6U&X9;)3:;:;W
:;94:)9J1&-894-83)34=’
調(diào)節(jié)的!它們分別從"*"L的LY和1Y去除磷酸而將其轉(zhuǎn)變成"*&B!1’"U和
"*&$!B’"U而降解!從而阻斷’()及
其下游效應(yīng)分子的有效活化$.$%"因此!提高磷酸酶"CVQ或>6*"U的活性能夠消除"*$%&’()信號通路的抗細(xì)胞凋亡作用"此外!"*$%&’()信號通路的抗細(xì)胞凋亡作用還受到其他一些細(xì)胞特異的酶或蛋白的影響"最近
Z3;W等$.B%研究證明!在"M.U細(xì)胞中
存在一種神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)的磷酸酶&QV’"’!它能夠抑制"*L%調(diào)節(jié)亞基
"01的磷酸化!負(fù)調(diào)節(jié)"*L%&’()信號
通路!但其具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究"
[3:?3等的研究已表明’()能被一種M末端調(diào)節(jié)蛋白&MC["’所滅活!MC["能結(jié)合’()并通過抑制’()的
磷酸化而阻斷下游信號的傳遞!
MC["的過表達(dá)能夠逆轉(zhuǎn)I&’()轉(zhuǎn)
化細(xì)胞的表型$.1!.\%"蛋白磷酸酶U’&""U’’能夠使’()的>=?BFL位點(diǎn)去磷酸化而使其失活!但人乳頭瘤病毒癌蛋白&VF’和熱休克蛋白5/&6>"5/’能夠與’()結(jié)合!阻止’()被""U’磷酸酶的去磷酸化!具有保護(hù)’()的作用$.0!.5%"脂肪酸合酶&N34’在人類的大部分腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)$U/%"Z3;W等$U.%研究發(fā)現(xiàn)在人卵巢癌細(xì)胞中!"*L%&’()信號通路中’()的活化能調(diào)節(jié)N34的表達(dá)!而N34又能正反饋調(diào)節(jié)"*L%&’()信號通路"當(dāng)用N34的抑制劑MF1抑制N’>的活性時(shí)!能下調(diào)’()的活化!促進(jìn)癌細(xì)
胞的凋亡"但具體的機(jī)制尚不清楚"
$"*$%&’()信號通路與細(xì)胞凋亡
$+,
"*-%&’()信號通路抗細(xì)胞凋亡
的機(jī)理
近年來研究表明!"*L%&’()能經(jīng)多種途徑抑制細(xì)胞凋亡!促進(jìn)細(xì)胞存活""*L%&’()信號通路抗細(xì)胞凋亡的機(jī)制主要有)&直接調(diào)節(jié)作用"哺乳動物細(xì)胞的細(xì)胞凋亡是多級聯(lián)反應(yīng)的過程"+’7是+XJ&U家族成員之一!可與+XJ&U或+XJ&]J形成復(fù)合體而表現(xiàn)促凋
亡活性"+’7的功能受它的>=?J.U和
>=?.L\位點(diǎn)磷酸化所調(diào)節(jié)"+’7一旦
磷酸化!磷酸化的+’7能與伴侶蛋白&M83-=?9;=’.B&L&L蛋白結(jié)合!從而阻斷+’7與+XJ&UH或+XJ&]J形成二聚體!使+’7不能發(fā)揮促細(xì)胞凋亡作用"
’()是強(qiáng)有力的+’7激酶!活化的’()
可以使+’7的>=?.L\位點(diǎn)磷酸化!有效阻斷+’7誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡"當(dāng)用特異的"*L%抑制劑^9?)R3;;:;和
E第一文庫網(wǎng)PU5T//U處理后!’()引起的+’7磷
酸化受阻$..%"’()也能磷酸化+XJ&U家族成員+’O的>=?.0T位點(diǎn)!負(fù)調(diào)控促凋亡功能$UU%"促凋亡相關(guān)因子如半胱天冬酶X34-34=&5是細(xì)胞凋亡的啟動者和效應(yīng)者"活化的’()可以使X34-34=&
5>=?.5\位點(diǎn)磷酸化而失活!抑制其
促凋亡作用$..%""3?&T是一種促凋亡蛋白!,94^3R:等$UL%研究表明!’()能結(jié)合并磷酸化"3?&T!從而滅活"3?&T的促凋亡作用"通過"*L%抑制劑"CVQ(
EPU5T//U或7Q&’().等直接或間接抑
制’()的活性!能夠解除’()對"3?&T促凋亡作用的抑制!增加腫瘤細(xì)胞的凋亡!而且研究還表明!這種凋亡是
"3?&T依賴性的"’通過直接或間接影
響轉(zhuǎn)錄因子家族&N9?(8=3
N%62E.HN9]SL和’NOHN9]ST’均能
被’()直接磷酸化!磷酸化后的
N9?(8=3
錄功能!負(fù)調(diào)節(jié)凋亡促進(jìn)信號!促進(jìn)細(xì)胞存活"N9?(8=3
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黃秀蘭!等Z@1AB.9:;信號通路與腫瘤細(xì)胞凋亡關(guān)系的研究進(jìn)展
!!!
!"#$%&’(家族轉(zhuǎn)錄因子能降低)*+,的
表達(dá)!從而減少細(xì)胞凋亡"在腫瘤細(xì)胞中!-!.!/的典型功能是抗凋亡!從而賦予腫瘤細(xì)胞存活的優(yōu)勢"0).!/的活性依賴于1!/激酶#233$復(fù)合體的磷酸化和2!/的失調(diào)%4*5("&等&78’研究證明9:;能夠直接或間接調(diào)節(jié)133的活性!導(dǎo)致0).!/的核轉(zhuǎn)位(活化和0).!/依賴的促進(jìn)存活基因的轉(zhuǎn)錄%9:;使0).!/磷酸化后!激活它的轉(zhuǎn)錄功能!使促進(jìn)細(xì)胞存活的/.?>表達(dá)增強(qiáng)!從而促進(jìn)細(xì)胞存活!當(dāng)用特異的@1AB抑制劑
C"#;6*55D5和,E7FGHH7處理后!0).!/的活化受到抑制%另外!9:;同時(shí)還
能使0).!/的抑制酶1!/*磷酸化!使
0).!/進(jìn)入核內(nèi)!調(diào)節(jié)抗凋亡基因的
轉(zhuǎn)錄&7I’%@8A是一個(gè)重要的介導(dǎo)J09損傷引起的細(xì)胞凋亡的蛋白!其水平和功能能夠被KJK7泛素連接酶抑制%KJK7是@8A的一種負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白!能夠結(jié)合@8A蛋白!使@8A的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能失活%9:;能結(jié)合KJK7并磷酸化其L=II和L=MI位點(diǎn)!誘導(dǎo)核輸入或上調(diào)泛素連接酶的活性!進(jìn)而促進(jìn)@8A的失活或降解!阻斷@8A介導(dǎo)的促凋亡轉(zhuǎn)錄反應(yīng)&7N!7M’%E9@是轉(zhuǎn)錄輔激活因子!它能夠與核磷蛋白@NA相互作用!并增強(qiáng)由于J09損傷介導(dǎo)的@NA依賴型凋亡!用特異的LDO09沉默E9@基因!能夠延緩或減少@NA介導(dǎo)的凋亡&7F’%E9@是近年來才被證明的9:;的底物!9:;能夠磷酸化E9@的L=7N位點(diǎn)!磷酸化的E9@是@NA轉(zhuǎn)錄活性介導(dǎo)的凋亡抑制因子&AH’%"通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期影響細(xì)胞增殖%哺乳類動物雷帕霉素#;P&6*66*>D*5
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的一個(gè)重要作用靶點(diǎn)!能夠被9:;磷酸化激活!通過調(diào)控核糖體激酶SNH+I:##DW"+"6*>LI.:D5*+&!OLB$和GX./@.=兩條不同的下游通路!分別控制特定亞組分6O-9的翻譯!進(jìn)而調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成!影響細(xì)胞的增殖%研究表明!6UVO的活性能夠被@1AB的抑制劑C"#;6*55D5和,E7FGHH7所抑制!抑制6UVO能夠阻斷其下游的SNH+I:與
GX./@.=的信號通路!阻滯細(xì)胞周期在Y=期!導(dǎo)致細(xì)胞生長停滯&A=’%#防止
線粒體釋放凋亡因子%線粒體可釋放細(xì)胞色素
!"#以$%!&’()*信號通路分子為靶點(diǎn)的腫瘤治療策略
近年來研究表明!@1AB.9:;信號
通路在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用%@1AB.9:;主要是通過影響其下游的多種效應(yīng)分子而發(fā)揮其抗凋亡作用的%目前!通過基因干預(yù)方法敲除或小分子藥物抑制@1AB(9:;及相關(guān)基因!阻斷其對下游多種抗凋亡效應(yīng)分子的活化!促進(jìn)細(xì)胞凋亡已經(jīng)成為腫瘤治療研究的焦點(diǎn)%
AZ7Z=O09干擾技術(shù)O09干擾
#O09D$是指生物體內(nèi)利用雙鏈O09#(+O09$誘導(dǎo)同源靶基因的6O09特異性降解!從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄后基因沉默的現(xiàn)象%O09D主要通過核酸酶JD
O09#+DO09$!繼而由+DO09識別并靶
向降解同源靶基因6O09!從而抑制靶基因的蛋白表達(dá)%@1AB.9:;信號通路在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用!@1AB的過表達(dá)與乳腺癌的惡性程度有關(guān)%@1AB.9:;通路的活化能夠抑制)"?[轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的細(xì)胞生長停滯和細(xì)胞凋亡%O&*Q*5.+P*C等&AG’研究表明!利用O09D降低乳腺癌細(xì)胞中
@1AB的表達(dá)!)"?[轉(zhuǎn)錄因子活化增
強(qiáng)!能夠消除@1AB.9:;通路對)"?[轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的細(xì)胞生長停滯和細(xì)胞凋亡的抑制!促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡)研究還發(fā)現(xiàn)!在雌激素受體XO$陽性的乳腺癌細(xì)胞中!)"?[轉(zhuǎn)錄因子的活化能夠抑制\JBG(\JBI(D5J=的蛋白水平!S7NBDS=累積!導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯在
Y=期%UO91,是腫瘤壞死因子U0)家
族的成員!是@1AB.9:;信號通路下游分子)"#:P&*(的靶基因%UO91,能夠選擇性地誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡!在人結(jié)腸癌細(xì)胞株B]7H和BK=7\由于
@1AB.9:;信號通路的激活!卻能抑制UO91,誘導(dǎo)的凋亡%使用針對@1ABSM8$調(diào)節(jié)亞單位和9:;=的+DO09和UO91,聯(lián)合治療結(jié)腸癌!凋亡細(xì)胞的數(shù)
量明顯多于單獨(dú)應(yīng)用UO91,%而且
9:;=+DO09介導(dǎo)的@1AB通路的抑制
導(dǎo)致UO91,死亡受體G和8增加%
O09D在抑制@1AB.9:;的同時(shí)誘導(dǎo)UO91,死亡受體表達(dá)!使抵抗性結(jié)腸癌
細(xì)胞對UO91,誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡更加敏感&A8’%編碼@1ABS=HH$催化亞單位的
@1BA\9基因在大多數(shù)的人類腫瘤中
發(fā)生突變%最近!^*5Q等&AI’研究發(fā)現(xiàn)
@1BA\9基因突變型的結(jié)腸癌細(xì)胞株
由于@1AB.9:;信號通路的激活!其能抵抗由生長因子缺乏誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡!對@1AB的抑制劑,E7FGHH7高度敏感!而且!@1BA\9特異的+DO09+能夠顯著減少J09的合成和_或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡%而@1BA\9基因野生型的結(jié)腸癌細(xì)胞株卻沒有表現(xiàn)出明顯的@1AB活性!其雖然對@1AB的抑制劑
,E7FGHH7誘導(dǎo)的生長抑制高度敏感!
但對于@1AB抑制誘導(dǎo)的凋亡卻不敏感!如果將突變型的@1BA\9基因轉(zhuǎn)染至野生型的結(jié)腸癌細(xì)胞株后也能獲得與@1BA\9基因突變型的結(jié)腸癌細(xì)胞株相同的特性%@1AB特異性的
+DO09除可降低體外結(jié)腸癌細(xì)胞的活
力!還可抑制體內(nèi)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的生長&M’%X‘D=在腸上皮細(xì)胞和結(jié)腸癌中作為一個(gè)生存基因發(fā)揮作用!可活化
@1AB.9:;信號通路!對生理性和治療
性凋亡刺激有不同程度的抵抗性%X‘D=在人結(jié)腸癌細(xì)胞中過表達(dá)!這種過表達(dá)與其擴(kuò)增有關(guān)%利用特異的LDO09敲除人結(jié)腸癌細(xì)胞系aU.7F的X‘D=后!能抑制9:;的磷酸化并增加癌細(xì)胞對紅杉醇介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的敏感性&AN’%由此可見!對于@1AB.9:;相關(guān)的腫瘤!@1ABb9:;及其相關(guān)基因有望成為基因療法的靶點(diǎn)!同時(shí)也為聯(lián)合使用+DO09和其他化學(xué)藥物治療腫瘤提供新的策略!進(jìn)一步提高腫瘤的治療效果%
AZ7Z7反義技術(shù)基于質(zhì)粒的反義載
體或人工合成的反義寡核苷酸在較早前已經(jīng)用于干擾@1AB.9:;信號通路%據(jù)報(bào)道!@1ABSM8$基因相關(guān)的反義
因的表達(dá)!消除@1AB信號%9:;=的反義寡核苷酸能夠降低癌細(xì)胞在軟瓊脂中的生長能力(誘導(dǎo)凋亡以及增加癌細(xì)胞對化療藥物敏感性等%而且!類似的結(jié)果在@JB=的反義寡核苷酸的研
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黃秀蘭!等>(0+12!"#信號通路與腫瘤細(xì)胞凋亡關(guān)系的研究進(jìn)展
究中也得到了證實(shí)!!"#$的反義%&!’使過表達(dá)!"#$的()&)*細(xì)胞在裸鼠中形成腫瘤的能力明顯下降"+,#!同樣的結(jié)果在體外培養(yǎng)的腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中也得到了證實(shí)"+-#!致癌基因./.$是
(0+12!"#信號通路中一個(gè)重要的調(diào)節(jié)
因子$在人類的多種腫瘤中高表達(dá)$包括有軟組織腫瘤%骨肉瘤%血液系統(tǒng)腫瘤%乳腺癌%結(jié)腸癌和前列腺癌等"34#!
56789:等研究證明./.$的反義寡核
苷酸具有明顯的抗腫瘤活性&它能特異性地抑制./.$的表達(dá)&增強(qiáng)癌細(xì)胞對化療和放療的敏感性&增強(qiáng)表皮生長因子抑制劑對激素抵抗和激素依賴的前列腺癌細(xì)胞的增殖%凋亡和蛋白表達(dá)的影響"3*&3$#’王宏梅等"3+#研究證明!;.
+>$>+小分子抑制劑在多種(;=&
突變和
(?@7AA@:AB9CAB68D6E6#:F?&
’.0?)&它們具有選擇性的抗腫瘤活
性*G:F#@78868和HI$-344$是兩種廣泛應(yīng)用的(0+1抑制劑&它們特異性抑制(0+1J**4亞單位的催化活性&阻斷
(0+12!"#通路的活化&能有效的增加
化療藥物對癌細(xì)胞的敏感性"33#*但由于這兩種抑制劑潛在的副作用&目前還都限于體外研究*!"#抑制劑是當(dāng)前研發(fā)的熱點(diǎn)&它能拮抗!"#的抗凋亡作用&破壞癌細(xì)胞耐藥性&誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡*較早發(fā)現(xiàn)的!"#的抑制劑有抗炎藥物塞萊考昔()BAB9:K6E&是一種)LM2$抑制劑)及其衍生物L(fēng)’N2
4+4*$和L’N24+4*+&其中L’N24+4*$
在抑制!"#方面表現(xiàn)更高的專一性&并且研究表明L’N24+4*$在體內(nèi)具有很高的生物活性&產(chǎn)生很低的毒副作用*現(xiàn)在&研究進(jìn)一步證實(shí))BAB9:K6E能夠通過使!"#失活而抑制乳腺癌細(xì)胞的生長&成為乳腺癌治療研究中的主要藥物之一"3O#*(BF6P:?68B是一種基
于脂的!"#抑制劑&通過抑制!"#的膜轉(zhuǎn)位&降低!"#的活性&抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長"3Q#*!期臨床研究正在評價(jià)JBF6P:?68B對于復(fù)發(fā)性胰腺癌+前列腺癌%復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸癌和晚期軟組織肉瘤的療效
"3RSO4#
!(M2+*Q
是另一個(gè)基于脂的!"#抑制劑&它與
!"#的(T結(jié)構(gòu)域結(jié)合&阻止!"#的
膜定位!在臨床前研究中&每日腹腔注射(M2+*Q能夠抑制!"#活性并減緩.)U2R裸小鼠移植瘤的生長&但是對于T;2$-裸小鼠移植瘤僅有微弱的療效"O*#!.78V7A等"O$#研究發(fā)現(xiàn)了!"#的抑制劑*H2Q2DWVF:KW@B#DWA2
9D6F:268:?6#:A$2(%)2$2L2@B#DWA2+2L2:9#7VB9WA97FE:87#B(HT.L)%1(2+$*2*
(1(2*)和1(2+$*2$(1(2$)!其選擇性抑制!"#的0)O4值大約是O"@:A
"@:A
中!"#的活化以及細(xì)胞增殖誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡!1(2*和1(2$能夠有效抑制!"#的活化及神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長&誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡&并呈劑量依賴性!另外&
1(2*和1(2$還能夠有效抑制N$O*
和N,R細(xì)胞形成集落的能力&而對正常的星形膠質(zhì)細(xì)胞和人成纖維細(xì)胞沒有抑制效應(yīng)"O+#!最近&XD78Y等"O3#研究發(fā)現(xiàn)了一種新的!"#抑制劑).=((-29DA:F:2$2@B#DWABAA6J#69686C@79B#7#B)&
).=(是通過抑制!"#’BF3R+和;DF+4,的磷酸化下調(diào)!"#的活性&而
對(0+1%(/1*或.!(1的活性則沒有影響!研究證明).=(對多種!"#高度活化的前列腺癌細(xì)胞具有抗增殖和誘導(dǎo)凋亡的效應(yīng)&而對于!"#沒有激活的其他癌細(xì)胞的抑制作用極微!相同的效應(yīng)在荷瘤小鼠的試驗(yàn)中也得到了證實(shí)!雷帕霉素(%7J7@W968)是一種@;L%的抑制劑&是美國食品藥品管理局批準(zhǔn)適用于臨床移植的免疫抑制劑&但其衍生物))02RR-%%!/244*和!(2$+OR+被明確定位為抗腫瘤藥物!臨床前研究結(jié)果表明&這類化合物無論是單藥還是與細(xì)胞毒藥物聯(lián)用&都能夠有效的抑制腫瘤生長!在臨床
#%!期研究中&雷帕霉素衍生物有明
顯的抑制多種腫瘤的作用!在非小細(xì)胞肺癌%乳腺癌%子宮頸癌%泌尿系統(tǒng)
腫瘤%肉瘤%間皮瘤%淋巴瘤和膠質(zhì)瘤的治療中&均觀察到雷帕霉素衍生物使患者病情部分緩解和病程穩(wěn)定!同時(shí)&在上述臨床研究中引入了一個(gè)作為監(jiān)測臨床響應(yīng)的指標(biāo)&即檢測外周淋巴細(xì)胞中@;L%下游底物3=25(2*和’Q1*的磷酸化程度!臨床上&用常規(guī)手段治療腎癌易復(fù)發(fā)&在一項(xiàng)針對腎癌的!期臨床研究中&雷帕霉素衍生物))02RR-產(chǎn)生一例完全緩解&數(shù)例部分緩解&還有半數(shù)患者病程穩(wěn)定達(dá)$3周以上"OO#!)DF6?#678等"OQ#研究證明./.$的小分子拮抗劑8C#A682+$可用于(O+途徑失調(diào)的腫瘤&8C#A682
+$結(jié)合(O+的口袋蛋白&破壞(O+與./.$的結(jié)合&使(O+穩(wěn)定&激活(O+
依賴的凋亡途徑!另外&一些小分子抑制劑通過間接作用于(0+12!"#信號通路中的凋亡相關(guān)蛋白&促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡&抑制腫瘤的生長!目前&已經(jīng)應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的抑制(0+12!"#信號通路的小分子抑制劑有0@7#686E
@B?WA7#B(’;0OR*)和表皮生長因子受
體(BJ6VBF@7AYF:Z#DP79#:FFB9BJ#:F&
=[U%)抑制劑\/*,+-!’;0OR*是一種
靶向).H5)%2!5H融合蛋白的小分子&研究表明’;0OR*能夠下調(diào)5)%2
!5H陽性細(xì)胞的5)%2!5H蛋白水平&
誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡!在=[U%高表達(dá)的多種癌細(xì)胞中&\/*,+-的抗腫瘤活性可能是通過抑制=[U%下調(diào)!"#的活性%誘導(dǎo)凋亡%抑制增殖"OR&O,#!綜上所述&對于(0+12!"#信號通路中過度活化或過度表達(dá)的關(guān)鍵性組成分子&特異性的小分子抑制劑能夠有效地阻斷該通路過度活化引起的凋亡抑制效應(yīng)&增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性&誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡&抑制腫瘤細(xì)胞的生長!
!展望
多細(xì)胞生物通過細(xì)胞增殖和凋亡來維持自身的穩(wěn)定&若兩者之間的動態(tài)平衡失調(diào)&則可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生!
(0+12!"#信號通路對于細(xì)胞的增殖和
凋亡的調(diào)節(jié)是必需的&其組成性活化與人類腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)!通過基因干預(yù)方法敲除或小分子藥物抑制(0+12!"#及相關(guān)基因&阻斷其對下
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游多種抗凋亡效應(yīng)分子的活化!能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡!有效抑制腫瘤的生長"并且能增加癌細(xì)胞對放化療的敏感性!提高放化療的療效#提示對于與
!"#$%&’(信號通路機(jī)能亢進(jìn)相關(guān)的多
種腫瘤的治療!!"#$%&’(基因有望成為新的靶點(diǎn)#而且!這也為臨床應(yīng)用基因干預(yù)方法治療惡性腫瘤提供新的策略#
!參
考文獻(xiàn)"$H%
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